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I trattamenti mirati a HER2 hanno migliorato gli esiti nei pazienti con cancro mammario HER2-positivo nel setting neoadiuvante, adiuvante e metastatico; tuttavia, alcuni pazienti rimangono a rischio di ricaduta o morte per molti anni dopo il trattamento della malattia in stadio iniziale. Pertanto, sono necessarie nuove strategie.
È stato condotto uno studio di fase 3 per valutare un regime neoadiuvante per il tumore alla mammella HER2-positivo che sostituisca la chemioterapia sistemica tradizionale con un trattamento mirato.

È stato condotto lo studio randomizzato KRISTINE di fase 3 in aperto in 68 Centri di ricerca traslazionale in oncologia ( ospedali e centri specializzati in Asia, Europa, USA e Canada ).
I partecipanti eleggibili avevano un'età di 18 anni o più con tumore mammario operabile confermato allo stadio II-III HER2-positivo ( dimensione del tumore superiore a 2 cm ), un ECOG performance status di 0-1 e una frazione di eiezione ventricolare sinistra almeno del 55% ( mediante ecocardiogramma o angioscintigrafia miocardica ).

Sono stati assegnati in modo casuale i partecipanti a ricevere Trastuzumab emtansine ( Kadcyla ) più Pertuzumab ( Parjeta ) o Docetaxel, Carboplatino, e Trastuzumab ( Herceptin ) più Pertuzumab.
La randomizzazione è stata stratificata in base a stato del recettore ormonale, stadio alla diagnosi, e posizione geografica.

I pazienti hanno ricevuto 6 cicli ogni 3 settimane di Trastuzumab emtansine neoadiuvante più Pertuzumab ( Trastuzumab emtansine 3.6 mg/kg, dose di caricao di Pertuzumab 840 mg, dosi di mantenimento 420 mg ) o Docetaxel, Carboplatino e Trastuzumab più Pertuzumab ( Docetaxel 75 mg/m2; area sotto la curva concentrazione di Carboplatino-tempo 6 mg/ml x min; dose di carico di Trastuzumab 8 mg/kg, dosi di mantenimento 6 mg/kg ) più Pertuzumab ( stesso dosaggio dell’altro gruppo ).
Tutti i trattamenti sono stati somministrati per via endovenosa. 

L'obiettivo principale era confrontare il numero di pazienti che hanno raggiunto una risposta patologica completa ( ypT0/is, ypN0 ) tra i gruppi della popolazione intention-to-treat, sulla base della valutazione locale dei campioni di tumore prelevati durante intervento chirurgico per il cancro al seno fatto tra 14 giorni e 6 settimane dopo il completamento della terapia neoadiuvante.
La sicurezza è stata analizzata nei pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco di studio.

Tra il 2014 e il 2015, sono stati assegnati a caso 444 pazienti al trattamento neoadiuvante con Trastuzumab emtansine più Pertuzumab ( n=223 ) o Docetaxel, Carboplatino e Trastuzumab più Pertuzumab ( n=221 ).

Una risposta patologica completa è stata raggiunta da 99 su 223 pazienti ( 44.4% ) nel gruppo Trastuzumab emtansine più Pertuzumab e in 123 su 221 pazienti ( 55.7% ) nel gruppo Docetaxel, Carboplatino e Trastuzumab più Pertuzumab ( differenza assoluta -11.3 punti percentuali, P=0.016 ).

Durante il trattamento neoadiuvante, rispetto ai pazienti trattati con Docetaxel, Carboplatino e Trastuzumab più Pertuzumab, un numero inferiore di pazienti trattati con Trastuzumab emtansine più Pertuzumab ha presentato un evento avverso di grado 3-4 ( 29 su 223, 13%, vs 141 su 219, 64% ) o un evento avverso grave ( 11 su 223, 5%, vs 63 su 219, 29% ).

Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni nel gruppo Trastuzumab emtansine più Pertuzumab sono stati diminuzione della conta piastrinica ( 3 su 223 pazienti, 1%, vs 11 su 219, 5%, con Docetaxel, Carboplatino e Trastuzumab più Pertuzumab ), affaticamento ( 3, 1%, vs 7, 3% ), aumento di alanina aminotransferasi ( 3, 1%, vs 4, 2% ) e ipokaliemia ( 3, 1%, vs 5, 2% ).

Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni nel gruppo trattato con Docetaxel, Carboplatino e Trastuzumab più Pertuzumab sono stati neutropenia ( 55 su 219, 25%, vs 1 su 223, inferiore a 1%, con Trastuzumab emtansine più Pertuzumab ), diarrea ( 33, 15%, vs 2, inferiore a 1% ) e neutropenia febbrile ( 33, 15%, vs 0 ).
Nessun decesso è stato segnalato durante il trattamento neoadiuvante.

La chemioterapia sistemica neoadiuvante tradizionale più il doppio blocco HER2-mirato ( Docetaxel, Carboplatino e Trastuzumab più Pertuzumab ) ha portato a un numero significativamente maggiore di pazienti che hanno raggiunto una risposta patologica completa rispetto alla chemioterapia HER2-mirata più blocco di HER2 ( Trastuzumab emtansine più Pertuzumab ); tuttavia, si sono verificati più eventi avversi di grado 3-4 e gravi nel gruppo con chemioterapia più Trastuzumab e Pertuzumab.
Sono necessari ulteriori sforzi per migliorare l'efficacia della chemioterapia senza aumentarne la tossicità. ( Xagena2018 )

Hurvitz SA et al, Lancet Oncol 2018; 19: 115-126

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